生物醫(yī)藥行業(yè)現(xiàn)狀與發(fā)展前景分析
世界首富——比爾.蓋茨預(yù)言:超過他的下一個(gè)世界首富必定出自基因領(lǐng)域。
一、生物醫(yī)藥行業(yè)基本情況分析
(一)生物技術(shù)及其在醫(yī)藥行業(yè)的應(yīng)用
以基因工程、細(xì)胞工程、酶工程、發(fā)酵工程為代表的現(xiàn)代生物技術(shù)近20年來發(fā)展迅猛,并日益影響和改變著人們的生產(chǎn)和生活方式。所謂生物技術(shù)(Biotechnology)是指“用活的生物體(或生物體的物質(zhì))來改進(jìn)產(chǎn)品、改良植物和動(dòng)物,或?yàn)樘厥庥猛径囵B(yǎng)微生物的技術(shù)”。生物工程則是生物技術(shù)的統(tǒng)稱,是指運(yùn)用生物化學(xué)、分子生物學(xué)、微生物學(xué)、遺傳學(xué)等原理與生化工程相結(jié)合來改造或重新創(chuàng)造設(shè)計(jì)細(xì)胞的遺傳物質(zhì)、培育出新品種,以工業(yè)規(guī)模利用現(xiàn)有生物體系,以生物化學(xué)過程來制造工業(yè)產(chǎn)品。簡(jiǎn)言之,就是將活的生物體、生命體系或生命過程產(chǎn)業(yè)化過程。包括基因工程、細(xì)胞工程、酶工程、微生物發(fā)酵工程、生物電子工程、生物反應(yīng)器、滅菌技術(shù)及新興的蛋白質(zhì)工程等,其中,基因工程是現(xiàn)代生物工程的核心。基因工程(或曰遺傳工程、基因重組技術(shù))就是將不同生物的基因在體外剪切組合,并和載體(質(zhì)粒、噬菌體、病毒)DNA連接,然后轉(zhuǎn)入微生物或細(xì)胞內(nèi),進(jìn)行克隆,并使轉(zhuǎn)入的基因在細(xì)胞/微生物內(nèi)表達(dá)產(chǎn)生所需要的蛋白質(zhì)。
根據(jù)技術(shù)方法的不同,生物工程還可具體分為:給藥方法(DrugDelivery)、基因治療(GeneTherapy)、基因?qū)W(Genetics)、基因工程(FunctionalGenetics)、重組化學(xué)(CombinatorialChemistry)、檢測(cè)技術(shù)(Diagnostics)、試劑(Reagents)、單克隆體/多克隆體(Monoclonal/PoliclonalAntibody)、光激活制癌(Light-activated,cancer-therpy)、癌苗(CancerVaccine)、發(fā)酵(Fermention)等。
目前,人類60%以上的生物技術(shù)成果集中應(yīng)用于醫(yī)藥工業(yè),用以開發(fā)特色新藥或?qū)鹘y(tǒng)醫(yī)藥進(jìn)行改良,由此引起了醫(yī)藥工業(yè)的重大變革,生物技術(shù)制藥得以迅速發(fā)展。
生物制藥就是把生物工程技術(shù)應(yīng)用到藥物制造領(lǐng)域的過程,其中最為主要的是基因工程方法。即利用克隆技術(shù)和組織培養(yǎng)技術(shù),對(duì)DNA進(jìn)行切割、插入、連接和重組,從而獲得生物醫(yī)藥制品。生物藥品是以微生物、寄生蟲、動(dòng)物毒素、生物組織為起始材料,采用生物學(xué)工藝或分離純化技術(shù)制備并以生物學(xué)技術(shù)和分析技術(shù)控制中間產(chǎn)物和成品質(zhì)量制成的生物活化制劑,包括菌苗、疫苗、毒素、類毒素、血清、血液制品、免役制劑、細(xì)胞因子、抗原、單克隆抗體及基因工程產(chǎn)品(DNA重組產(chǎn)品、體外診斷試劑)等。目前,生物制藥產(chǎn)品主要包括三大類:基因工程藥物、生物疫苗和生物診斷試劑。其在診斷、預(yù)防、控制乃至消滅傳染病,保護(hù)人類健康延長(zhǎng)壽命中發(fā)揮著越來越重要的作用。
生物技術(shù)引入醫(yī)藥產(chǎn)業(yè),使得生物醫(yī)藥業(yè)成為最活躍、進(jìn)展最快的產(chǎn)業(yè)之一。目前,人類已研制開發(fā)并進(jìn)入臨床應(yīng)用階段的生物藥品,根據(jù)其用途不同可分為三大類,即基因工程藥物、生物疫苗和生物診斷試劑。
(二)生物醫(yī)藥行業(yè)特征
●高技術(shù)。這主要表現(xiàn)在其高知識(shí)層次的人才和高新的技術(shù)手段。生物制藥是一種知識(shí)密集、技術(shù)含量高、多學(xué)科高度綜合互相滲透的新興產(chǎn)業(yè)。以基因工程藥物為例,上游技術(shù)(即工程菌的構(gòu)建)涉及到目的基因的合成、純化、測(cè)序;基因的克隆、導(dǎo)入;工程菌的培養(yǎng)及篩選;下游技術(shù)涉及到目標(biāo)蛋白的純化及工藝放大,產(chǎn)品質(zhì)量的檢測(cè)及保證。生物醫(yī)藥的應(yīng)用擴(kuò)大了疑難病癥的研究領(lǐng)域,使原先威脅人類生命健康的重大疾病得以有效控制。21世紀(jì)生物藥物的研制將進(jìn)入成熟的ENABLINGTECHNOLOGIES階段,使醫(yī)藥學(xué)實(shí)踐產(chǎn)生巨大的變革,從而極大地改善人們的健康水平。
●高投入。生物制藥是一個(gè)投入相當(dāng)大的產(chǎn)業(yè),主要用于新產(chǎn)品的研究開發(fā)及醫(yī)藥廠房的建造和設(shè)備儀器的配置方面。目前國(guó)外研究開發(fā)一個(gè)新的生物醫(yī)藥的平均費(fèi)用在1-3億美元左右,并隨新藥開發(fā)難度的增加而增加(目前有的還高達(dá)6億美元)。一些大型生物制藥公司的研究開發(fā)費(fèi)用占銷售額的比率超過了40%。顯然,雄厚的資金是生物藥品開發(fā)成功的必要保障。
●長(zhǎng)周期。生物藥品從開始研制到最終轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品要經(jīng)過很多環(huán)節(jié):試驗(yàn)室研究階段、中試生產(chǎn)階段、臨床試驗(yàn)階段(I、II、III期)、規(guī)?;a(chǎn)階段、市場(chǎng)商品化階段以及監(jiān)督每個(gè)環(huán)節(jié)的嚴(yán)格復(fù)雜的藥政審批程序,而且產(chǎn)品培養(yǎng)和市場(chǎng)開發(fā)較難;所以開發(fā)一種新藥周期較長(zhǎng),一般需要8-10年、甚至10年以上的時(shí)間。
●高風(fēng)險(xiǎn)。生物醫(yī)藥產(chǎn)品的開發(fā)孕育著較大的不確定風(fēng)險(xiǎn)。新藥的投資從生物篩選、藥理、毒理等臨床前實(shí)驗(yàn)、制劑處方及穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)、生物利用度測(cè)試直到用于人體的臨床實(shí)驗(yàn)以及注冊(cè)上市和售后監(jiān)督一系列步驟,可謂是耗資巨大的系統(tǒng)工程。任何一個(gè)環(huán)節(jié)失敗將前功盡棄,并且某些藥物具有“兩重性”,可能會(huì)在使用過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)而需要重新評(píng)價(jià)。一般來講,一個(gè)生物工程藥品的成功率僅有5—10%。時(shí)間卻需要8—10年,投資1—3億美元。另外,市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的風(fēng)險(xiǎn)也日益加劇,“搶注新藥證書、搶占市場(chǎng)占有率”是開發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品時(shí)的關(guān)鍵,也是不同開發(fā)商激烈競(jìng)爭(zhēng)的目標(biāo),若被別人優(yōu)先拿到藥證或搶占市場(chǎng),也會(huì)前功盡棄。
●高收益。生物工程藥物的利潤(rùn)回報(bào)率很高。一種新生物藥品一般上市后2-3年即可收回所有投資,尤其是擁有新產(chǎn)品、專利產(chǎn)品的企業(yè),一旦開發(fā)成功便會(huì)形成技術(shù)壟斷優(yōu)勢(shì),利潤(rùn)回報(bào)能高達(dá)10倍以上。美國(guó)Amgen公司1989年推出的促紅細(xì)胞生成素(EPO)和1991年推出的粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)在1997年的銷售額已分別超過和接近20億美元??梢哉f,生物藥品一旦開發(fā)成功投放市場(chǎng),將獲暴利。
二、生物醫(yī)藥在國(guó)外的發(fā)展
(一)發(fā)展概況
美國(guó)是現(xiàn)代生物技術(shù)的發(fā)源地,又是應(yīng)用現(xiàn)代生物技術(shù)研制新型藥物的第一個(gè)國(guó)家。多數(shù)基因工程藥物都首創(chuàng)于美國(guó)。自1971年第一家生物制藥公司Cetus公司在美國(guó)成立開始試生產(chǎn)生物藥品至今,已有1300多家生物技術(shù)公司(占全世界生物技術(shù)公司的三分之二),生物技術(shù)市場(chǎng)資本總額超過400億美元,年研究經(jīng)費(fèi)達(dá)50億美元以上;正式投放市場(chǎng)的生物工程藥物40多個(gè),已成功地創(chuàng)造出35個(gè)重要的治療藥物,并廣泛應(yīng)用于治療癌癥、多發(fā)性硬化癥、貧血、發(fā)育不良、糖尿病、肝炎、心力衰竭、血友病、囊性纖維變性及一些罕見的遺傳性疾病。另外有300多個(gè)品種進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)或待批階段;1995年生物藥品市場(chǎng)銷售額約為48億美元,1997年超過60億美元,年增長(zhǎng)率達(dá)20%以上。
歐洲在發(fā)展生物藥品方面也進(jìn)展較快,英、法、德、俄羅斯等國(guó)在開發(fā)研制和生產(chǎn)生物藥品方面也成績(jī)斐然,在生物技術(shù)的某些領(lǐng)域甚至趕上并超過美國(guó)。如德國(guó)赫斯特集團(tuán)公司把經(jīng)營(yíng)重點(diǎn)改為生命科學(xué),俄羅斯科學(xué)院分子生物學(xué)研究所、莫斯科大學(xué)生物系、莫斯科婦產(chǎn)科研究所及俄羅斯醫(yī)學(xué)遺傳研究中心等多個(gè)科研機(jī)構(gòu)近年來在研究和應(yīng)用基因治療方面都取得了重大進(jìn)展。
日本在生命科學(xué)領(lǐng)域亦有一定建樹,目前已有65%的生物技術(shù)公司從事于生物醫(yī)藥研究,日本麒麟公司生物醫(yī)藥方面的實(shí)踐亦列世界前列,新加坡政府最近宣布劃出一塊科技園區(qū)并耗巨資建設(shè)用于吸引世界幾家大的生物醫(yī)藥公司落戶其中,韓國(guó)、中國(guó)臺(tái)灣在該方面也雄心勃勃。生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在最近幾年快速發(fā)展的主要原因在于:
●國(guó)際制藥集團(tuán)與相關(guān)大學(xué)、科研機(jī)構(gòu)建立了密切的研究開發(fā)模式,有利于新的生物技術(shù)和生物藥品的研制開發(fā)和進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn),有利于科學(xué)技術(shù)迅速轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)力。
●新的技術(shù)“工具箱”(toolbox)涌出如基因內(nèi)學(xué)(genomics)、生物信息學(xué)(bioinformatics)、基因圖象(transcriptimaging)、信息傳遞(signaltransduction)、重組化學(xué)(combinatorialchemistly)等,給產(chǎn)品發(fā)現(xiàn)和發(fā)展帶來了大躍進(jìn);
●國(guó)際風(fēng)險(xiǎn)資本為生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)提供巨額融資;
●生物技術(shù)工業(yè)對(duì)醫(yī)藥業(yè)的影響明顯,前景看好,生物技術(shù)公司被確認(rèn);
●FDA本身的改革使得新藥的批準(zhǔn)時(shí)間減少,尤其是治療癌癥、艾滋病的新藥批準(zhǔn)時(shí)間加快。
(二)市場(chǎng)現(xiàn)狀及前景
有關(guān)統(tǒng)計(jì)資料表明,全球生物技術(shù)藥品市場(chǎng)96年為127億美元,1997年約為146億美元(+15%)。如果保持目前的增長(zhǎng)速度,2000年市場(chǎng)總銷售額可能超過200億美元,并將出現(xiàn)100種現(xiàn)代生物技術(shù)藥品。雖然生物技術(shù)藥品目前在全球1500億美元的藥品市場(chǎng)中僅占8%,但由于其能彌補(bǔ)化學(xué)藥品的根本缺陷(成本低、成功率高、安全可靠等優(yōu)點(diǎn)),使之具有極強(qiáng)的生命力和成長(zhǎng)性。
據(jù)1995年及1996年美洲藥品研究及制造商協(xié)會(huì)的調(diào)查報(bào)告,生物技術(shù)藥品開發(fā)經(jīng)美國(guó)FDA及歐盟批準(zhǔn)和審核進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)的藥品1994年為143件,1995年為234件,1996年為250件。在主要產(chǎn)品種類中,國(guó)際市場(chǎng)銷售最好的基因工程藥物有促紅細(xì)胞生長(zhǎng)素(EPO)、G-CSF、白介素、干擾素(α、β、γ)、胰島素、T-PA等,還有細(xì)胞因子、受體類藥物、凝血Ⅷ因子等,疫苗以乙肝病毒疫苗為主,此外還有用于檢測(cè)診斷的PCR技術(shù)的試劑、克隆用的探針等實(shí)驗(yàn)用品。
在歐洲生物技術(shù)藥物市場(chǎng)上,1995年市場(chǎng)份額最大的是人胰島素,為38%,但其達(dá)到了增長(zhǎng)峰值,從增長(zhǎng)角度而言,干擾素增長(zhǎng)率將由95年的2.3%增加到2002年的9.5%,品種由過去的a-干擾素、g-干擾素增加到四個(gè)品種,重組DNAb-干擾素在歐洲獲得用于多發(fā)性硬化癥將會(huì)提高干擾素總市場(chǎng)份額。集落刺激因子亦保持上述增長(zhǎng)率,但該市場(chǎng)主要被粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子所統(tǒng)治,而該產(chǎn)品因其副作用遇到了促銷問題,其營(yíng)業(yè)額預(yù)計(jì)會(huì)從1995年的4.5%下降到2002年的13%。EPO將從1995年的0.6%上升到22.5%,生長(zhǎng)激素新適應(yīng)癥的批準(zhǔn)和提出申請(qǐng)可能會(huì)加快這一市場(chǎng)的發(fā)展,95年其占?xì)W洲生物技術(shù)藥物市場(chǎng)的16.3%,但政府的降價(jià)措施可能會(huì)使增長(zhǎng)幅度減少到2002年的14%。據(jù)歐洲Frost&Sullivan公司的最新市場(chǎng)研究報(bào)告估計(jì),歐洲EPO、集落刺激因子、干擾素、人胰島素和人生長(zhǎng)素等領(lǐng)域的生物技術(shù)派生市場(chǎng)規(guī)模將由1995年的23.4億美元增加到2002年的41.5億美元,這主要是由于新產(chǎn)品的不斷上市和適應(yīng)癥的增加。
(三)國(guó)外生物醫(yī)藥的最新發(fā)展動(dòng)向
在歐美市場(chǎng)上,針對(duì)現(xiàn)有的重組藥物進(jìn)行分子改造的某些第二代基因藥物已經(jīng)上市,如重組新鈉素、胞內(nèi)多肽等;另外,重組細(xì)胞因子融合蛋白、人源單克隆抗體、細(xì)胞因子、反義核酸以及基因治療、制備抗原的新手段、新技術(shù)、轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型的應(yīng)用等也都有了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。國(guó)外生物醫(yī)藥的最新發(fā)展動(dòng)向突出表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面:
●克隆技術(shù)。1997年克隆多莉羊的出現(xiàn)使人類的克隆技術(shù)出現(xiàn)劃時(shí)代的革命。更值得注意的是與克隆技術(shù)相關(guān)的一項(xiàng)最新進(jìn)展。1999年4月美國(guó)的研究人員將得自成年人骨髓的間充質(zhì)干細(xì)胞在體外成功培養(yǎng)分化為軟骨、脂肪和骨骼細(xì)胞。采用該技術(shù)開發(fā)以干細(xì)胞為基礎(chǔ)的再生藥物將具有龐大的市場(chǎng),可治療軟骨損傷、骨折愈合不良、心臟病、癌癥和衰老引起的退化癥等疾病。
●血管發(fā)生。用于治療癌癥的血管發(fā)生抑制因子引起媒體的高度關(guān)注。1998年5月《紐約時(shí)報(bào)》介紹兩種處于臨床前開發(fā)階段的抗血管生長(zhǎng)因子一angiostatin(制管張素)和endostatin(內(nèi)皮抑制素)的功效,引起投資者競(jìng)相購買EntreMed公司的股票,使該公司的市值在一天內(nèi)增加4.87億美元達(dá)到6.35億美元。第三種抗血管生長(zhǎng)蛋白稱為vasculostatin(血管抑制素),1998年5月發(fā)布時(shí)只有體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)。1998年3月公布了第一次用生長(zhǎng)激素刺激心臟周圍的血管生長(zhǎng)的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果,該法可用于防治冠狀動(dòng)脈疾病引起的動(dòng)脈阻塞。此類血管發(fā)生療法與癌癥療法的作用正好相反,它通過刺激動(dòng)脈內(nèi)壁的內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng),形成新的血管,以治療冠狀動(dòng)脈疾病和局部缺血。
●艾滋病疫苗。艾滋病疫苗的研究重新引起人們的注意。1998年6月VaxGen宣布在美國(guó)和泰國(guó)進(jìn)行一種新的艾滋病疫苗Aidsvaxgpl20的Ⅲ期臨床。這是一種新的雙價(jià)疫苗,該公司認(rèn)為它將比以前的單價(jià)疫苗更有效。1999年6月美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院新成立了一個(gè)疫苗研究中心,將研制艾滋病疫苗作為中心任務(wù)之一。
●藥物基因組學(xué)。藥物基因組學(xué)利用基因組學(xué)和生物信息學(xué)研究獲得的有關(guān)病人和疾病的詳細(xì)知識(shí),針對(duì)某種疾病的特定人群設(shè)計(jì)開發(fā)最有效的藥物,以及鑒別該特定人群的診斷方法,使疾病的治療更有效、更安全。采取這種策略,醫(yī)藥公司可以針對(duì)一種疾病的不同亞型,生產(chǎn)同一種藥物的一系列變構(gòu)體,醫(yī)生可以根據(jù)不同的病人選用該種藥物的相應(yīng)變構(gòu)體。這一技術(shù)可根據(jù)病人量身定制新藥,使功效和適應(yīng)癥十分明確,可以減少臨床試驗(yàn)病人數(shù)和費(fèi)用,縮短臨床審批周期;藥物上市后,由于具有明確、特異的功效和較小的副作用,更容易說服醫(yī)生使用這類價(jià)格較貴的新藥。當(dāng)然藥物基因組技術(shù)的應(yīng)用也有不利的一面。大多數(shù)藥物因針對(duì)性加強(qiáng),使得適應(yīng)癥減少,市場(chǎng)規(guī)模也隨之縮?。淮送?,由于與遺傳學(xué)檢查聯(lián)用而導(dǎo)致的隱私權(quán)問題也有待解決。
●人類基因組計(jì)劃。人類基因組測(cè)序掀起了新一輪競(jìng)爭(zhēng)高潮。PerkinElmer與J.CraigVenter組成了一個(gè)新的基因組公司,計(jì)劃在3年內(nèi)完成人類全基因組測(cè)序。國(guó)立人類基因組研究所則于1998年9月宣布,為慶祝DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)50周年,將于2003年底前完成人基因組全DNA順序的測(cè)定。幾乎同時(shí),屬于Incyte制藥公司的IncyteGenetics宣布將在1年內(nèi)完成人全基因組圖譜并建立含所有基因單核苷酸多態(tài)性數(shù)據(jù)的基因組順序庫。
●基因治療(GENE-BASEDTREATMENT)?;蛑委熅褪菍⑼庠椿蛲ㄟ^載體導(dǎo)入人體內(nèi)并在體內(nèi)(器官、組織、細(xì)胞等)表達(dá),從而達(dá)到治病目的。自1990年臨床首次將腺苷酸脫氨酶(ADA)基因?qū)牖颊甙准?xì)胞,治療遺傳病重度聯(lián)合免疫缺損病以來,到98年接受基因治療的病人已達(dá)400多例,目前國(guó)外臨床研究主要集中在遺傳?。ㄈ缍嚷?lián)合免疫缺損病SCID、ADA缺損癥等)、心血管疾病、腫瘤、艾滋病、血友病和囊性纖維化(CF)等上,但臨床效果表明,目前基因治療只對(duì)ADA療效顯著,作為對(duì)糖尿病、血友病和囊性纖維化(CF)的補(bǔ)充治療有一定療效?;蛑委熛破鹆艘粓?chǎng)臨床醫(yī)學(xué)革命,為目前尚無理想治療的大部分遺傳病、重要病毒性傳染?。ㄈ绺窝?、艾滋病等)、惡性腫瘤等開辟了廣闊前景,隨著“后基因組”的到來,基因治療有可能在二十一世紀(jì)二十年代以前成為臨床醫(yī)學(xué)上常規(guī)治療手段之一。
●tt物和動(dòng)植物變種技術(shù)。經(jīng)過20多年的發(fā)展,生物技術(shù)已從最初狹義的重組DNA技術(shù)擴(kuò)展到較為廣泛的領(lǐng)域,目前人類已經(jīng)掌握利用生物分子、細(xì)胞和遺傳學(xué)過程生產(chǎn)藥物和動(dòng)植物變種的技術(shù)。
三、我國(guó)生物醫(yī)藥行業(yè)現(xiàn)狀及發(fā)展前景
(一)行業(yè)現(xiàn)狀
我國(guó)生物技術(shù)藥物的研究和開發(fā)起步較晚,直到70年代初才開始將DNA重組技術(shù)應(yīng)用到醫(yī)學(xué)上,但在國(guó)家產(chǎn)業(yè)政策(特別是國(guó)家“863”高技術(shù)計(jì)劃)的大力支持下,使這一領(lǐng)域發(fā)展迅速,逐步縮短了與先進(jìn)國(guó)家的差距,產(chǎn)品從無到有,基本上做到了國(guó)外有的我們也有,目前已有15種基因工程藥物和若干種疫苗批準(zhǔn)上市,另有十幾種基因工程藥物正在進(jìn)行臨床驗(yàn)證,還在研制中的約有數(shù)十種。國(guó)產(chǎn)基因工程藥物的不斷開發(fā)生產(chǎn)和上市,打破了國(guó)外生物制品長(zhǎng)期壟斷中國(guó)臨床用藥的局面。目前,國(guó)產(chǎn)干擾素α的銷售市場(chǎng)占有率已經(jīng)超過了進(jìn)口產(chǎn)品。我國(guó)首創(chuàng)的一種新型重組人γ干擾素并已具備向國(guó)外轉(zhuǎn)讓技術(shù)和承包工程的能力,新一代干擾素正在研制之中。
隨著國(guó)產(chǎn)生物藥品的陸續(xù)上市,國(guó)內(nèi)生物制藥企業(yè)不僅在基礎(chǔ)設(shè)備,特別在上游、中試方面與國(guó)外差距縮小,涌現(xiàn)出大批技術(shù)實(shí)力較強(qiáng)的企業(yè)。最近我國(guó)對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP管理,已經(jīng)有正式生產(chǎn)文號(hào)的企業(yè),正在按國(guó)際接軌要求準(zhǔn)備GMP認(rèn)證,目前已有四家通過了GMP現(xiàn)場(chǎng)認(rèn)證,通過GMP認(rèn)證的企業(yè)在軟件和硬件方面又上了一個(gè)臺(tái)階,不僅有利于產(chǎn)品的銷售,而且有利于產(chǎn)品開拓國(guó)際市場(chǎng)。全國(guó)約有80多家基因工程產(chǎn)品開發(fā)研究單位。通過從上游、中試、正試生產(chǎn)過程的大量實(shí)踐中,積累豐富的經(jīng)驗(yàn),培養(yǎng)和鍛煉一大批從事生物技術(shù)的骨干,為我國(guó)21世紀(jì)生物技術(shù)領(lǐng)域發(fā)展,參與國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)打下了良好基礎(chǔ)。
目前,國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上國(guó)產(chǎn)生物藥品主要是基因乙肝疫苗、干擾素、白細(xì)胞介素-2、G-CSF(增白細(xì)胞)、重組鏈激酶、重組表皮生長(zhǎng)因子等15種基因工程藥物。T-PA(組織溶纖原激活劑)、白介素--3、重組人胰島素、尿激酶等十幾種多肽藥品還進(jìn)行臨床Ⅰ、Ⅱ期試驗(yàn),單克隆抗體研制已由實(shí)驗(yàn)進(jìn)入臨床,B型血友病基因治療已初步獲得臨床療效,遺傳病的基因診斷技術(shù)達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平。重組凝乳酶等40多種基因工程新藥正在進(jìn)行開發(fā)研究。根據(jù)有關(guān)部門預(yù)測(cè),未來我國(guó)生物技術(shù)藥物年均增長(zhǎng)率不低于25%,到2000年總產(chǎn)值可達(dá)54—72億元人民幣,利潤(rùn)可達(dá)16—26億元人民幣。從上述數(shù)據(jù)可以看出,我國(guó)生物醫(yī)藥行業(yè)的市場(chǎng)潛力誘人,市場(chǎng)擴(kuò)容速度較快,發(fā)展前景十分廣闊。
我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)雖然發(fā)展較快,但也存在著嚴(yán)重的問題,突出的問題表現(xiàn)在研制開發(fā)力量薄弱,技術(shù)水平落后;項(xiàng)目重復(fù)建設(shè)現(xiàn)象嚴(yán)重;企業(yè)規(guī)模小,設(shè)備落后等幾個(gè)方面。由于我國(guó)生物醫(yī)藥科研資金投入嚴(yán)重不足(98年整個(gè)行業(yè)投資才40多億元,僅相當(dāng)于美國(guó)生物醫(yī)藥公司開發(fā)一種新藥的投入),實(shí)驗(yàn)室裝備落后,直接制約了科研機(jī)構(gòu)開發(fā)新藥的能力。同時(shí)生產(chǎn)廠家只想坐享其成,不重視研究開發(fā)的投入,不重視培養(yǎng)新藥的自主開發(fā)能力。目前國(guó)內(nèi)基因工程藥物大多數(shù)是仿制而來,國(guó)外研制一個(gè)新藥需要5—8年的時(shí)間,平均花費(fèi)3億美元,而我國(guó)仿制一個(gè)新藥只需幾百萬元人民幣,5年左右時(shí)間;再加上生物藥品的附加值相當(dāng)高,如PCR診斷試劑成本僅十幾元,但市場(chǎng)上卻賣到一百多元,因此許多企業(yè)(包括非制藥類企業(yè))紛紛上馬生物醫(yī)藥項(xiàng)目,造成了同一種產(chǎn)品多家生產(chǎn)的重復(fù)現(xiàn)象。比如干擾素,生產(chǎn)企業(yè)20多家。EPO有10多家,白介素10家左右,盲目的重復(fù)生產(chǎn)將有可能導(dǎo)致惡性競(jìng)爭(zhēng)。我國(guó)生物技術(shù)制藥公司雖然已有200多家,但真正取得基因工程藥物生產(chǎn)文號(hào)的不足30家。1998年只有兩家公司的年銷售額超過1億元,銷售過千萬的廠商僅有10多家,其余各公司的銷售額在幾百萬元至一千萬元不等,各種干擾素加起來的銷售額不過5億元左右。全國(guó)生產(chǎn)基因工程藥物的公司總銷售額不及美國(guó)或日本一家中等公司的年產(chǎn)值。企業(yè)規(guī)模過小,無法形成規(guī)模經(jīng)濟(jì)參與國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)。
(二)“入世”對(duì)我國(guó)生物制藥行業(yè)可能造成的沖擊
隨著我國(guó)市場(chǎng)對(duì)外開放的逐步深入,國(guó)外發(fā)達(dá)國(guó)家的制藥公司紛紛通過向我國(guó)直接出口藥品、獨(dú)資辦廠、合資控股等多種方式,“進(jìn)軍”我國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)。進(jìn)口藥品在我國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)所占份額大幅度上升。1993年為11%,1998年則占到40%以上,并且隨著關(guān)稅的降低,進(jìn)口藥品品種和數(shù)量還將進(jìn)一步增加,“洋藥”的大量涌入勢(shì)必嚴(yán)重沖擊年輕的中國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)。此外,隨著我國(guó)加入WTO的日益臨近,知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)問題也將成為制約我國(guó)生物醫(yī)藥公司發(fā)展的沉重枷鎖。入世對(duì)我國(guó)生物制藥行業(yè)可能造成的沖擊主要表現(xiàn)在:
1、進(jìn)口生物藥品的沖擊。從進(jìn)口關(guān)稅的角度看,目前制劑藥品進(jìn)口的關(guān)稅為20%;“入世”后,10年內(nèi)將減到6.5%的水平。目前我國(guó)的生物制藥企業(yè)規(guī)模經(jīng)濟(jì)效益無法與國(guó)外大公司抗衡,一旦入世,國(guó)內(nèi)的生物制藥企業(yè)將失去靠關(guān)稅政策保護(hù)下的競(jìng)爭(zhēng)力。面對(duì)如此嚴(yán)峻的挑戰(zhàn),我國(guó)的生物制藥業(yè)不能悲觀消極地等待“狼來了”,而應(yīng)把握機(jī)遇。客觀地說,在生物技術(shù)的研究上,我國(guó)的起步并不晚,國(guó)際上的突破也不多,我國(guó)的多項(xiàng)生物技術(shù)在實(shí)驗(yàn)室階段與國(guó)際水平接近甚至某些技術(shù)領(lǐng)先國(guó)際水平,但生物工程的產(chǎn)業(yè)化水平卻很低下。生物制藥業(yè)應(yīng)利用我國(guó)的科研優(yōu)勢(shì),走“產(chǎn)學(xué)研”結(jié)合的道路,多渠道籌集項(xiàng)目開發(fā)基金,增加科技風(fēng)險(xiǎn)投資,加強(qiáng)技術(shù)改革與創(chuàng)新能力,重視開發(fā)有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的高科技生物制藥新產(chǎn)品。
2、外資企業(yè)直接進(jìn)入的沖擊。世界上很多生物制藥企業(yè)都已直接或間接進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng),它們不僅將自己獲得批準(zhǔn)的藥品迅速來中國(guó)注冊(cè),同時(shí)將生產(chǎn)線建在中國(guó)境內(nèi)生產(chǎn),有的還將新藥開發(fā)的臨床試驗(yàn)移到中國(guó)境內(nèi)來完成,這將對(duì)國(guó)內(nèi)相關(guān)企業(yè)造成威脅。1996年生物工程藥品進(jìn)口額為1.9億美元,占國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的60%,1997年為1.45億美元,占國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的40%,雖然額度和比例有所下降,但在國(guó)內(nèi)獨(dú)資或合資建廠的明顯增多,它們依靠資金和技術(shù)的優(yōu)勢(shì),對(duì)我國(guó)正在發(fā)展的生物制藥業(yè)產(chǎn)生了巨大的沖擊。加入WTO后,這一現(xiàn)象將會(huì)進(jìn)一步加劇。
3、國(guó)外新藥開發(fā)的沖擊。生物制藥是一個(gè)需要高投入的新興行業(yè),1997年美國(guó)對(duì)生物工程的風(fēng)險(xiǎn)投資已超過500億美元,而且每年追加的投資都在50億美元以上。我國(guó)在生物制藥研究上的資金投入嚴(yán)重不足,在新產(chǎn)品的研究上極其缺乏競(jìng)爭(zhēng)力,新藥開發(fā)進(jìn)程緩慢。。在國(guó)外,一項(xiàng)基因工程藥物的研制就需耗資一億美元甚至更多,而我國(guó)十幾年來對(duì)生物制藥的總投入還不到100億元人民幣。加入世貿(mào)組織后,我國(guó)生物制藥企業(yè)將不斷受到國(guó)外新產(chǎn)品的沖擊,同樣是一種新藥研制,一旦國(guó)外競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手搶先申報(bào)藥品專利權(quán),就會(huì)使國(guó)內(nèi)的前期開發(fā)投資落空。
4、外國(guó)公司市場(chǎng)開發(fā)的優(yōu)勢(shì)。一個(gè)基因工程新藥的市場(chǎng)開發(fā)需要很長(zhǎng)的時(shí)間和大量的資金投入。由于歐美一些公司強(qiáng)大的資金實(shí)力,可以在市場(chǎng)開發(fā)上投入巨額資金,做大量的產(chǎn)品宣傳,并可以在長(zhǎng)時(shí)間不盈利的情況下繼續(xù)生存,這是中國(guó)公司所無法相比的。
5、知識(shí)產(chǎn)權(quán)的紛爭(zhēng)。由于我國(guó)國(guó)力有限,對(duì)新藥研究開發(fā)資金投入不足,目前除科興生物技術(shù)公司干擾素外,國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的大部分基因工程藥物都是模仿而來,這將潛伏著巨大的危機(jī)。一方面產(chǎn)品不可能出口,只能內(nèi)銷。另一方面,仿制生產(chǎn)國(guó)外專利產(chǎn)品的做法將受到限制,一些產(chǎn)品的生產(chǎn)甚至可能會(huì)遇到產(chǎn)權(quán)糾紛的問題。隨著國(guó)外高科技產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)申請(qǐng)專利,歐美國(guó)家來我國(guó)申請(qǐng)專利越來越多,如EPO、GM-CSF、TPA、EGF等。我國(guó)總有一天會(huì)加入關(guān)貿(mào)總協(xié)定,遲早要承認(rèn)國(guó)家專利,目前大量仿制基因工程藥物會(huì)引發(fā)大量的訴訟。國(guó)外大型制藥企業(yè)早已虎視眈眈,瞄準(zhǔn)國(guó)內(nèi)最大的企業(yè)下手,如果敗訴,則損失最大的是生產(chǎn)企業(yè)。如某藥業(yè)投資約1億元,發(fā)展分泌型人生長(zhǎng)激素,產(chǎn)品還沒有上市就被美國(guó)列為起訟的黑名單。
(三)我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展方向
鑒于我國(guó)生物醫(yī)藥目前發(fā)展的現(xiàn)狀和國(guó)情,我國(guó)必須緊密跟蹤國(guó)外生物醫(yī)藥開發(fā)研制的最新動(dòng)向,緊密圍繞生物技術(shù)新興產(chǎn)業(yè)的建立和傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)的改造來發(fā)展我國(guó)的生物技術(shù)藥品,特別是要加強(qiáng)那些我國(guó)具有科技優(yōu)勢(shì)和資源優(yōu)勢(shì)項(xiàng)目的研究,增強(qiáng)技術(shù)革新創(chuàng)新和產(chǎn)品創(chuàng)新的能力,逐步形成我國(guó)在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)技術(shù)和優(yōu)勢(shì)產(chǎn)品。具體來說,今后我國(guó)生物醫(yī)藥的發(fā)展應(yīng)圍繞以下幾個(gè)方面重點(diǎn)展開:
●中草藥及其有效生物活性成份的發(fā)酵生產(chǎn)。中草藥經(jīng)發(fā)酵、酶化后,其有效成分能被充分分離、提取,使其更具有生物活性,并含有大量的活性酶,服用后能被人體組織細(xì)胞迅速吸收,達(dá)到祛病、健體、雙向免疫調(diào)節(jié)的功能,更好地發(fā)揮中草藥這一天然藥物的藥效作用。因此,應(yīng)用現(xiàn)代生物技術(shù)大規(guī)模工業(yè)化提取中草藥的有效生物活性成份,發(fā)展具有中國(guó)特色的生物技術(shù)醫(yī)藥工業(yè)凈t景廣闊。
●改造抗生素工藝技術(shù)。在目前各類藥物中,抗生素用量最大,應(yīng)研究采用基因工程與細(xì)胞工程技術(shù)和傳統(tǒng)生產(chǎn)技術(shù)相結(jié)合的方法,選育優(yōu)良菌種,研究并盡快使用大規(guī)模生產(chǎn)技術(shù)——表霉素?;腹潭夹g(shù)工藝生產(chǎn)半合成表霉素。加快應(yīng)用現(xiàn)代生產(chǎn)技術(shù)生產(chǎn)高效低毒的廣譜抗生素。
●大力開發(fā)疫苗與酶診斷試劑。這方面我國(guó)已有一定基礎(chǔ),開發(fā)重點(diǎn)是乙肝基因疫苗與單克隆抗體診斷試劑。
●開發(fā)活性蛋白與多肽類藥物。這方面的開發(fā)重點(diǎn)是干擾素、生活激素與T—PA等。
●開發(fā)靶向藥物,以開發(fā)腫瘤藥物為重點(diǎn)。目前治療腫瘤藥物確實(shí)存在一個(gè)所謂“敵我不分”的問題。在殺死癌細(xì)胞的同時(shí),也殺死正常細(xì)胞。導(dǎo)向治療就是針對(duì)這個(gè)問題提出來。所謂導(dǎo)向治療就是利用抗體尋找靶標(biāo),如導(dǎo)彈的導(dǎo)航器,把藥物準(zhǔn)確引入病灶,而不傷及其他組織和細(xì)胞。輕騎海藥開發(fā)研制的抗腫瘤藥物“紫杉醇”注射液就屬于該類藥物。它已于1998年7月正式投放市場(chǎng)。
●發(fā)展氨基酸工業(yè)和開發(fā)甾體激素。應(yīng)用微生物轉(zhuǎn)化法與酶固定化技術(shù)發(fā)展氨基酸工業(yè)和開發(fā)甾體激素,并對(duì)現(xiàn)在傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝進(jìn)行改造。
●人源化的單克隆抗體的研究開發(fā)??贵w可以對(duì)抗各種病原體,亦可作為導(dǎo)向器,但目前的單克隆抗體,多為鼠源抗體,注入人體后會(huì)產(chǎn)生抗體(抗抗體)或激發(fā)免疫反應(yīng)。目前國(guó)外已研究噬菌體抗體技術(shù),嵌合抗體技術(shù),基因工程抗體技術(shù)以解決人源化抗體問題。
●血液替代品的研究與開發(fā)。血液制品是采用大批混合的人體血漿制成的,由于人血難免被各種病原體所污染,如愛滋病病毒及乙肝病毒等,通過輸血而使患者感染愛滋病或乙型肝炎的案例時(shí)有發(fā)生,因此利用基因工程開發(fā)血液替代品引人注目。上海海濟(jì)生物工程有限公司日前開發(fā)研3制成功的基因工程血清白蛋白,給患者帶來福音。
●人體基因組的研究。人體疾病的發(fā)生不外是兩方面的原因,一是外界病原體的侵入,二是生理功能的失調(diào)。能否抵抗病原體,人體是否具有個(gè)穩(wěn)定的良好的生理狀態(tài)都與基因調(diào)節(jié)有關(guān),對(duì)人體基因的研究,必將發(fā)現(xiàn)新的致病或抗病基因,基因的密碼是可以人工建成的,某些基因產(chǎn)物就可以開發(fā)為一種藥物。人體約有10萬個(gè)基因,由30億個(gè)核苷酸組成,美國(guó)從1991年起準(zhǔn)備用15年時(shí)間,耗資30億美元完成人體基因組測(cè)序計(jì)劃。到目前人類已克隆的基因還不到4000個(gè),只占人體基因組的3—4%。對(duì)人體基因組的研究將導(dǎo)致許多新藥的開發(fā)??梢灶A(yù)計(jì),21世紀(jì)從人體基因組中尋找開發(fā)各種新藥物將是一個(gè)非常激動(dòng)人心的壯舉。
四、生物醫(yī)藥行業(yè)的興起對(duì)我們的啟示
生物制藥作為生物工程研究開發(fā)和應(yīng)用中最活躍、進(jìn)展最快的領(lǐng)域,被公認(rèn)為21世紀(jì)最有前途的產(chǎn)業(yè)之一。上市公司作為國(guó)內(nèi)最具活力的企業(yè)群體,一向是科技成果產(chǎn)業(yè)化的推動(dòng)者和積極參與者,在生物制藥這個(gè)新興產(chǎn)業(yè)也不例外。目前,我國(guó)涉足生物醫(yī)藥領(lǐng)域的上市公司共有四十多家,但真正以生物工程制藥作為主營(yíng)業(yè)務(wù)的極少,只有天壇生物、金花股份、復(fù)星實(shí)業(yè)、海王生物等幾家,其余大部分公司仍以原先的傳統(tǒng)業(yè)務(wù)為主業(yè),生物醫(yī)藥只占其業(yè)務(wù)的很小比例,有的還只是剛剛涉足這一產(chǎn)業(yè)。這些公司中不少是通過兼并重組邁向生物制藥領(lǐng)域的。
生物醫(yī)藥在全球范圍內(nèi)的興起,國(guó)內(nèi)上市公司積極參與這一新興產(chǎn)業(yè)給了我們?cè)S多啟示。
其一,我們應(yīng)該挖掘技術(shù)水平高,廠房設(shè)備先進(jìn),并且擁有專利權(quán)的生物醫(yī)藥公司進(jìn)行重點(diǎn)投資。幾年前生物制藥公司曾與軟件公司在美國(guó)股市上領(lǐng)盡風(fēng)騷,造就了無數(shù)百萬富翁。近來,隨著人類基因技術(shù)的重大進(jìn)展,新的基因藥物的不斷問世,生物醫(yī)藥公司在美國(guó)股市上又風(fēng)光重現(xiàn),吸引了大批的投資者,有望與網(wǎng)絡(luò)公司一起成為新千年最受追捧的股票。我國(guó)的生物醫(yī)藥公司不僅上市晚,數(shù)量少,而且從未在股市上長(zhǎng)時(shí)間“露臉”,其根本的原因在于投資者擔(dān)心我國(guó)一旦“入世”,國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥公司將受到進(jìn)口藥品沖擊和國(guó)外同類公司關(guān)于侵犯“知識(shí)產(chǎn)權(quán)”的起訴。投資者的擔(dān)心也正是我國(guó)生物制藥公司致命的弱點(diǎn)。但如果完全放棄這一“前景燦爛”領(lǐng)域的投資也非明智之舉,我們可以尋找、挖掘那些擁有專利權(quán)、自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的公司,尤其是那些對(duì)中草藥有效活性成分進(jìn)行生物技術(shù)提取的上市公司進(jìn)行重點(diǎn)投資。
其二,投行業(yè)務(wù)應(yīng)有重點(diǎn)地培養(yǎng)和挖掘生物醫(yī)藥類公司,并推薦其上市。去年10月,中央在《關(guān)于加強(qiáng)技術(shù)創(chuàng)新,發(fā)展高科技,實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化的決定》中明確提出,要“優(yōu)先支持有條件的高新技術(shù)企業(yè)進(jìn)入國(guó)內(nèi)和國(guó)際資本市場(chǎng)”。證券監(jiān)管機(jī)構(gòu)也多次強(qiáng)調(diào),證券市場(chǎng)要進(jìn)一步扶持高新技術(shù)企業(yè),對(duì)于符合條件的,將不受額度、家數(shù)的限制,準(zhǔn)予優(yōu)先上市。同時(shí),那些“因發(fā)展高科技項(xiàng)目急需資金的高科技上市公司,可優(yōu)先列入增發(fā)新股試點(diǎn)范圍;高科技上市公司申報(bào)配股時(shí),對(duì)其收益率水平、兩次配股間隔的時(shí)間以及配股總量等限制條件可以考慮適當(dāng)放寬。高科技上市公司募集的部分資金,在充分信息披露的前提下,允許用于中間試驗(yàn)和風(fēng)險(xiǎn)投資?!睆纳鲜觥稕Q定》可以看出,包括生物醫(yī)藥在內(nèi)的高科技公司在發(fā)行上市、配股和增發(fā)新股方面優(yōu)先于一般公司。為了提高業(yè)務(wù)效率,公司投行人員在尋找和培養(yǎng)項(xiàng)目時(shí)應(yīng)有意識(shí)、有重點(diǎn)地關(guān)注生物醫(yī)藥等高科技企業(yè)。
其三,積極幫助那些素質(zhì)好、技術(shù)水平高的生物醫(yī)藥公司實(shí)現(xiàn)“借殼上市”。目前,40多家生物制藥類上市公司中大部分是通過資產(chǎn)重組邁向生物制藥領(lǐng)域的,以后的“進(jìn)入者”還有可能借鑒這種方式,更何況高新技術(shù)企業(yè)通過資產(chǎn)置換、股權(quán)置換、兼并收購等方式“借殼上市”,間接進(jìn)入證券市場(chǎng)受到國(guó)家產(chǎn)業(yè)政策的鼓勵(lì)?!稕Q定》指出“高科技企業(yè)可以通過重組等方式控股上市公司,實(shí)施資產(chǎn)置換并改變其主營(yíng)業(yè)務(wù)”。而且,隨著我國(guó)證券市場(chǎng)的不斷發(fā)展,資產(chǎn)重組業(yè)務(wù)將會(huì)成為券商投資銀行的重要業(yè)務(wù)領(lǐng)域之一。我們公司在開展資產(chǎn)重組業(yè)務(wù)時(shí)可以重點(diǎn)策劃生物制藥等高科技企業(yè),以便提高項(xiàng)目的成活率。